访谈

新研究:克力芝和阿比朵尔治新冠收效甚微,或反而拖慢转阴

2020-03-25 12:34:18来源:科学网编辑:金子
 

  新型冠状肺炎(COVID-19)疫情暴发以来,科学家们发起了多项研究探索现有治疗方法的有效性。当地时间3月23日,医药学预印本平台medRxiv在线发表了一项研究(未经同行审议),指出根据44例患者的随机对照实验的结果,洛匹那韦/利托那韦(克力芝)或阿比朵尔单药治疗在轻度中度COVID-19的临床治疗中收效甚微。此外,洛匹那韦/利托那韦治疗还可能导致更多病人的不良反应。

  该研究文章的作者全部来自广州医科大学附属广州市第八人民医院,通讯作者为广州市第八人民医院感染科的李凌华和张复春、以及该院重症医学科主任邓西龙。据悉,广州市第八人民医院是治疗COVID-19患者的定点医院,收治了广州超过80%的确诊COVID-19患者。

  该研究(NCT04252885)被称为ELACOI,是一项单中心随机对照研究,用于探讨洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)或阿比朵尔(Arbidol)单药用于治疗轻度或中度COVID-19患者的疗效和安全性。

  作者们表示,到目前为止,我们还不知道LPV/r或阿比朵尔对新冠病毒疾病的实际临床疗效。因此,我们迫切需要一项随机临床试验(RCT),以评估它们的疗效或不良后果。

  这项研究原本计划招募125名COVID-19患者,但由于疫情已经得到控制,广州的新增确诊人数很少,药物实验的“招募池”迅速耗尽,最终该研究仅纳入了44名患者。其中21例随机分配接受LPV/r,16例使用阿比朵尔,7例不使用抗病毒药作为对照组。

  从三组的基线特征来看,LPV/r组中SARS-CoV-2核酸检测结果由阳转阴的中位时间是8.5天,阿比朵尔组是7天,而对照组为4天。

  此外,与其他两组相比,接受LPV/r治疗的患者中有更多人从轻中度病症发展成了严重/危重状态。

  三组在第7天和第14天的阳转阴转化率没有显著差异,三组之间病人的退烧、咳嗽缓解、胸部CT改善的比率,以及病人临床状况的恶化率均无统计学差异。

  此外,LPV/r组中有5名(23.8%)患者在研究期间发生了不良反应。在阿比朵尔或对照组中没有发生明显的不良事件。

  研究人员同时指出,由于研究受到样本量较小的限制,相关结论将来需要进一步验证。

  洛匹那韦/利托那韦组合与阿比朵尔单药

  新冠肺炎目前仍然没有特效药,目前一种抗病毒候选药物是HIV蛋白酶抑制剂,即洛匹那韦/利托那韦(Lopinavir/ ritonavir,LPV/r)组合,商品名为克力芝。

  洛匹那韦对SARS(严重急性呼吸综合征)冠状病毒主要蛋白酶(3CL蛋白酶)有作用,对新冠病毒有一定的抗病毒活性。洛匹那韦通常与利托那韦合用,从而抑制细胞色素P450,以增加洛匹那韦的半衰期。二者同时与免疫调节剂干扰素β-1b联合,这一组合曾用于治疗中东呼吸综合征(MERS)的临床试验,在过去的十年中,LPV/r也被证明对HIV-1具有良好的疗效,同时副作用有限。

  对临床而言,洛匹那韦/利托那韦的组合具有广泛可及性和规模化的可生产性。但对于其具体效果,近日在《新英格兰医学杂志》的最新论文中,来自中日友好医院、国家呼吸病临床研究中心以及武汉金银潭医院的团队报告了这一组合用于治疗COVID-19的临床试验结果。遗憾的是,在重症患者中,与常规治疗相比,研究未能观察到洛匹那韦-利托那韦治疗的有效性。

  而阿比朵尔(Arbidol)是一种血凝素抑制剂,可以有效地阻止流感病毒与宿主细胞融合。同时,它还可以诱导人体产生抵抗病毒复制的内源性干扰素,增强巨噬细胞的吞噬功能,并激活自然杀手免疫细胞。

  据报道,阿比朵尔对所有种类的流感病毒(A、B、C)有效,特别是对A型流感病毒(H1N1,H2N2,H3N3)有效,且副作用小。还有研究显示,在培养细胞中,阿比朵尔对减少SARS病毒在细胞中的繁殖具有某些直接的抗病毒作用。

  值得注意的是,此前2月4日,中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队在武汉公布了新冠肺炎治疗的最新研究成果,表示阿比朵尔能有效抑制冠状病毒。

  李兰娟表示,根据初步测试,在体外细胞实验中显示,阿比朵尔在10~30微摩尔浓度下,与药物未处理的对照组比较,能有效抑制冠状病毒达到60倍,并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。

  实验设计与患者信息

  研究人员将所有符合条件的参与者每人分配给一个随机数,该数字将他/她分配到一个治疗组中,该随机数由计算机生成。招募的患者被分配(2:2:1)为三组。

  从2020年2月1日至2月18日,研究人员筛选了63例轻中度COVID-19患者,其中44例(平均年龄49.4岁)被成功纳入这项研究,其中包括21名男性和23名女性。

  在A组(LPV/r组)中,21名患者每天被给洛匹那韦(200mg),同时口服利托那韦(50mg)用作加强。

  B组(阿比朵尔组)有16名患者,他们接受了阿比朵尔(100mg,口服)单药治疗。而C组(对照组)的7名患者未接受抗病毒药物治疗。

  研究人员对这三组均进行了长达21天的随访,并收集了患者以下数据:重要的日期,包括发烧、入院、新冠病毒核酸检测从阳性转为阴性等;合并症情况(高血压、糖尿病等);临床参数(体温、脉搏、呼吸频率、血氧饱和度等;新冠病毒核酸检测从阳性转为阴性,在第7、14天的退烧率、咳嗽缓解率、胸部CT改善率等临床改善情况;以及不良反应的发生情况。

  样本中的所有患者均无慢性肺病、慢性肾脏病、自身免疫性疾病或免疫缺陷性疾病。入院时没有患者存在呼吸困难、腹泻、心悸或头痛症状。当所有患者开始抗病毒治疗时,他们的ALT、AST、TBIL和肌酐的实验室参数均正常。同时,其他实验室参数包括白细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、C反应蛋白水平和降钙素原水平在三组之间都没有显著差异。

  药物治疗组新冠转阴时间更长,LPV/r组患者出现不良反应

  在21天的随访期间,LPV/r组新冠病毒核酸检测阳转阴的平均时间为8.5天,阿比朵尔组为7天,而在对照组中为4天,它们之间无统计学差异。

  治疗7天后,LPV/r组、阿比朵尔组和对照组的咽拭子新冠病毒核酸检测的阴性转化率分别为42.9%(9/21)、62.5%(10/16)和71.4%(5/7),三组之间没有统计学差异。

  治疗14天后,新冠病毒核酸检测的阴性转化率在三组中分别为76.2%(16/21)、87.5%(14/16)和71.4%(5/7),同样它们之间无统计学差异。

  同时值得注意的是,在治疗第7天,LPV/r组中的8名(38.1%)患者、阿比朵尔组中的2名(12.5%)和对照组中的1名(14.3%)患者从轻度/中度临床状态恶化为严重/危重临床状态。

  这11名严重/危重的患者中9人病情严重,2人危重。2个危重病例来自LPV/r组。

  在这些患者中,有2人(18.2%)由于呼吸衰竭而需要机械通气。在第7天和第14天,分别有5(45.5%)和8(72.7%)例实现了新冠病毒核酸检测转阴性。 在接受治疗的第7天和第14天,有6例(54.5%)和8例(72.7%)患者的胸部CT成像有所改善。在第21天的随访结束时,他们中有10名患者出院,只有1例仍在住院。

  在实验过程中,LPV/r组中的2名(9.5%)患者、阿比朵尔组中的2名(12.5%)患者和对照组中的1名(14.3%)患者使用了丙种球蛋白。

  此外,LPV/r组的6名患者(28.6%)、阿比朵尔组的2名患者(12.5%)和对照组的2名患者(28.6%)每天使用1次糖皮质激素(甲基强的松龙40 mg,共3-5天)。

  LPV/r组中有18名(85.7%)患者接受了氧气治疗(使用低流量供氧的患者13例,使用高流量氧气供气的5例),而阿比朵尔组中有11名(68.8%,9例使用低流量供氧,2例使用高流量供氧);对照组中有6名(85.7%,均使用低流量供氧)。

  在实验期间,LPV/r组中有5名(23.8%)患者出现了不良反应,包括腹泻(3 / 21,14.3%)、食欲不振(2/21,9.5%)和ALT(转氨酶)超过正常上限的2.5倍(1/21,4.8%)。在阿比朵尔组或对照组中没有发生明显的不良反应。

  值得注意的是,在LPV/r组中,一例严重的不良反应发生在1名79岁的男性身上,他患有糖尿病、高血压等基础疾病,在治疗第3天开始出现严重腹泻。该患者病情严重,治疗超过14天后病毒核酸检测仍为阳性,他接受了体外膜氧合(ECMO)治疗,但直到研究观察结束尚未恢复。

  应谨慎考虑LPV/r治疗,需关注临床上副作用

  研究人员认为,尽管在本研究中这三组的治疗结局没有显著差异,但由于样本量小,这可能是一种假阴性结果。随着将来更多的患者参与实验,将会得出更加具有确定性的结论。

  尽管样本量较小,但这一研究也表明,LPV/r或阿比朵尔的单一疗法可能无法改善轻中度COVID-19患者的临床疗效。

  作者们表示,该研究的结果与最近在武汉进行的对199名重症COVID-19患者进行LPV/r临床试验的结果一致,即没有观察到LPV/r治疗对于新冠肺炎患者的特别的益处。另一项在上海进行的针对134名患者的临床回顾性研究结果也显示,在治疗5天后,未发现LPV/r和阿比朵尔对缓解症状或加速病毒清除有任何作用。

  值得注意的是,为什么LPV/r和阿比朵尔无法使这些患者受益?作者们表示,原因尚不清楚。

  他们推测,原因之一可能在于,根据体外细胞毒性试验,LPV/r和阿比朵尔可能需要增加剂量才能成功抑制人体内的新冠病毒,但是考虑到临床上使用这些药物的副作用,很难实现剂量增加。

  特别要注意的是,接受LPV/r治疗的患者有更多的胃肠症状,但未达到明确的抗病毒作用,这可能会影响患者的康复。

  作者们表示,除功效外,还必须认真考虑药物的副作用。

  根据药物说明和治疗HIV感染者的经验,短期使用LPV/r的不良反应主要包括腹泻、大便异常、腹痛、恶心、呕吐和虚弱。由于上述副作用可能加重疾病,因此在权衡风险和益处后,医护人员应谨慎考虑LPV/r治疗。

  尽管有11名患者在治疗中由中轻度病情转为严重/危重,但在第21天的随访结束时,他们中有10名患者出院,只有1例仍在住院。

  作者们表示,这使我们充满信心,即使我们没有特定的抗病毒药物,绝大多数处于严重/危重临床状态的COVID-19患者在接受综合治疗后仍能康复。

  除了样本量较小的问题,作者们还提及,该研究未招募重症患者或合并症多发的患者,且招募仅在一个中心进行。此外,该研究并未完全采用“双盲”的形式,因此有可能影响结果。研究人员将继续关注这些患者,以评估其长期预后。

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